| 药厂飞行检查-Peter Baker检查套路 |
| 2018-7-17 Read：834 |
Peter Baker，曾在广西柳州当过志愿者，会汉语。回美国后在药厂实验室操练HPLC，非常熟悉Agilent 的Chemstation。对药厂实验室数据造假和数据处理漏洞了如指掌。后加入FDA，派驻印度，频发警告信，把印度各大药厂搅得鸡飞狗跳，把数据可靠性问题提到了前所未有的高度。
Peter Baker此人精通实验室操作流程，也深谙数据“处理之道”，思维敏捷，检查过程直接“粗暴”，不留情面；
由于是北京办公室派出的检查员，一般通知期较短。多数是周末通知（周四、周五），下周一即开始检查。若确定是PeterBaker，除了接机接站，不必费心思接风，安排游玩等等接待活动。该美国公务员廉洁奉公，不与公司餐聚，不接受礼物，不要求额外接待，所以好好准备业务检查就好。若有一点时间，二三天也很宝贵呀！！能做什么准备呢？电子数据真有问题，靠临时处理，早干嘛去了？不建议再做处理了，时间短，处理急，反而弄巧成拙。熟悉下目前的流程、数据情况，特别是缺陷情况非常重要，因为要准备解释呀，或者招供呀!! 若时间还比较宽裕，目前FDA检查周期还是规律，所以一般工厂能预感FDA要来，那么建议整个自查报告，数据完整性专项自查吧。面对PeterBaker没有啥抹不开脸面的，勇敢自查，自爆短处，自揭伤疤。这样做，有利有弊。好处，下面详解，坏处是，风闻PeterBaker曾将自查结果直接写进了483缺陷中。但个人判断还是自查报告写得有瑕疵，不深刻，遮遮掩掩，整改措施也不到位，一句话，打铁还需自己硬。Peter Baker的检查，看时间吧，若有五天，那么P老兄会过一下实验室以外的系统；若时间短，譬如四天，乃至三天，那么，弃其他不顾直奔实验室而去，也是情理之中，确实也发生过的。举个极端例子：某次，暂定四天实则执行了三天的FDA检查，Peter检查大员（仅Peter一位检查员），在换名片，介绍彼此，亮出FDA检查工作证后，便打断工厂意欲开场PPT介绍，PPT可以打出来，带回去看，咱们直接去QC开始工作吧。 面面相觑哦，大家可以体会其中的感受吧！某次FDA检查（二位检查员，Peter是当仁不让的主角喽）。开幕会结束，言明去现场，在办公楼前，了解方向位置后，指向车库，先从门卫车库开始，然后基本溜边而行，钻厂区围墙，清洁工具存放间，废弃物存放间，锅炉房，外围的厕所，任何不明、没有标识的房间，统统打开，看啥？你懂的。。。文件、物料嘛！某次现场巡查，工厂声明某建筑物几间房是同场地兄弟公司的地盘，PeterB先和陪同管理层核实: 非工厂管辖，没有工厂任何文件、物料，不在工厂体系，有否书面协议证据，如何标识，如何分割。似乎工厂的表述没有漏洞。转过脸PeterB 坚决要求开门，一番磨蹭拖延。。。开门后，文件。。。物料。。。PeterBaker的小数码相机“咔咔，咔咔”的同时，大家。。。在数“草泥马”啦！然后，PeterB严斥工厂不诚实，并申明要中断检查。Peter B 的检查之道还有欲擒故纵哦。基本的判断，PeterBaker走其他现场，除了暗查不该有的物料，文件外，主要在于了解实验室相关的样品取样、中控、结果报告的流程，更好地检查实验室数据问题。下面说说PeterB 的兴奋点 --- 实验室检查。首先，Peter B一般会事先询问，实验室有没有研发样品检测，小试样品检测等一切不必严格GMP条件下完成的操作。若承认有，下一个问题，如何区分?如批号、文件名、操作记录、样品登记，等等。有时还会问，实验室是否还有专有的实验室“偏差”系统（针对有工厂专设实验室异常处理程序，游离于偏差系统之外）。这时，一定要如实回答啊！这时不实说，按PeterB的描述，就上纲上线到欺骗美国政府，有点狠哦！也见过PeterB直接问，工厂自己有没有发现不合规的数据处理操作，这时，自查报告可以适时登场，据个人的实际体验，凡是PeterB查出的数据问题，若自查报告中有体现，则他都没有写进483，还算有职业道德。
走实验室现场，一般常被PeterBaker深究的问题还有：
样品的保存（特别是有小样、研发样品纳入GMP体系时），GMP放行实验室和研发实验室的关系（可能会特地去研发实验室，看看系统里的数据），仪器数量和实验员数量（亲见，4台GC，3个操作分析员，被PeterB 写上483，实验室人员配备不充分），主管的职责，只要是在数据、电子数据的审核方面（亲见，说实验室经理有上机复核的职责，则让经理演示上机，结果以经理操作不熟练，上483的）走实验室现场也不会是个拖延时间的手段，因为往往没有等到走完整个实验室，PeterB 就已经迫不及待地坐在了电脑前，选择的对象，可能是最旧的那台仪器。坐定，一般就是一天哦。 先问操作者，再问管理员权限，确认管理员权限可以查看任何数据。然后，请以管理员权限登入，以保证可以审核所有数据信息，开始了最激动人心的检查。问，操作系统工作站，数据存哪个盘符，哪个文件夹，如何命名，如何归档，如何备份。演示操作路径。看，设备使用记录，选取个时间段，可能是近三年，每年选取几周，逐条上机核查。核，书面的原始检验记录和数据。检验批记录，大家一定费心准备过的啦。调，备份数据。备份数据的恢复和完整性，大家自己心里掂掂分量啦。重点来了。。。一般，初始，Peter检查员会请管理员权限人员操作，但不一会儿，便会亲自上阵，更具体的程序大致是：任意挑一天开始，工作站有操作，但设备使用记录没有登记的操作和数据，会优先关注先查。若设备使用记录登记在案，则核对是否登记信息完整（如产品、批号、人员）。即设备使用记录的信息和电脑中数据的一致性。任何一项电脑操作系统（审计追踪或日志）中有操作痕迹，但没有登入设备使用记录的，都会细问。譬如，系统中有积分处理的记录，但没有相应的人员登入记录，便顺藤摸瓜，先把当事分析员或操作者叫来，细问数据处理细节。这里提示大家，设备使用记录一定填写完整呀！包括不入账、不开报告的研发样品、小试样品（也该有记录啊，因为进入了GMP体系了），重复测试、重新处理这事就不赘述该不该记录了哈！！查序列信息和报告数据，序列安排了7针，报告记录了6针? 那一针为什么不记录报告？SOP规定了吗？分析员你当时是啥考虑？序列中断，有偏差调查吗？调查结果拿来看看?按照序列的提示，逐针核对审计追踪，先看进针顺序，后看每针间隔（基本一致，偶尔的序列中断或停顿都可能问理由和解释），再看存储路径，还看有么有异常出错信息。按照打印图谱和审计追踪提示的路径信息（不止一次发现有工厂二者显示的路径不一致，可想而知想干嘛呢），去对应路径查看图谱文件，先点数（文件少了，又想干嘛呢!），后看文件名，再看文件夹中有没有近似文件名（特别是批号相同的）。在工作站调看图谱，积分合理与否在放大缩小指指画画中比对进行，在上列路径中发现的任何有兴趣的图谱也一并调出审看。再看审计追踪记录，是否有相同批号的检测，被发现没有原因的复测可是低级错误哦。一般，序列运行前的任何单针进样都值得审问，更别提相同批号乃至序列被发现重复进样，还没有调查和评估。
有时，PeterBaker 会要求把备份数据恢复，和工作站中的数据、纸质打印的数据一并核对，看备份的完整性。
据说最近某次Peter刚检查完某中国药企后，评价是，隧道里的光亮，重拾对中国仿制药的信心！1. Failure to have laboratorycontrol records that include complete data derived from all tests conducted toensure compliance with established specifications and standards.
未能保证化验室控制记录，包括从所有确保既定标准的测试中生成的完整数据。
Your laboratory personnel conducted “unofficial”testing without appropriate documentation, justification, and investigation.
你们化验室人员在没有适当文件记录、论述和调查的情况下实施了“非正式”的测试。
The original, unofficial analyses were stored in aseparate “Test” folder and were not part of the official quality controlrecords. Our inspection found that your firm performed circa 8,400 of theseunofficial chromatographic analyses between 2012 and 2014. According to yourSOP-B-QC-022-01, Instrument Use Standard Operating Procedure, analysisof samples must be documented. The volume of data in these auxiliary “TestFolders” suggests that performing unofficial analyses is a common practice atyour facility.
原始的非正式分析数据被存贮在一个单独的“测试”文件夹，没有作为正式质量控制记录的一部分。我们检查发现你们公司在2012年-2014年间进行了约8400次非正式色谱分析。根据你们的SOP-B-QC-022-01“仪器使用标准操作规程”，样品分析必须记录。在这些备用的“测试文件夹”里数据量显示在你们工厂经常进行这样的非正式分析。
Your quality unit must review all pertinent analyticaldata when making batch release decisions in order to determine batch quality.During the inspection, a member of your staff told our investigator that youwere now in the process of reviewing these unofficial analyses.
你们质量部门在确定批准质量做出批放行决策之前必须审核所有相关的分析数据。在检查期间，你们有一位员工告诉我们调查人员说你们现在正在审核这些非正式的分析。
2. Failure to ensure all productiondeviations are reported and evaluated, and that critical deviations areinvestigated and the conclusions are recorded.
未能保证对所有生产偏差都进行报告和评估，以及调查关键偏差和记录结论。
Your firm failed to investigate and document a numberof production deviations. During the inspection, our investigator found manyelectronic logs of production deviations in a folder titled “GMP Anomalies.”Our investigator randomly selected folder 01/2014 from your electronic log,compared it to your firm’s official deviation logbook for 2014, and found thatthe deviations in the “GMP Anomalies” folder were not investigated or reportedin the official deviation logbook.
你们公司未能调查和记录大量生产偏差。在检查期间，我们的调查人员发现许多生产偏差电子清单，在一个题目为“GMP异常”的文件夹里。我们的调查人员从你们的电子清单里随机选择了2014年1月的文件夹，与你们公司2014年的正式偏差登记本进行了比较，发现在“GMP异常”文件夹里的偏差并没有在正式偏差登记本里进行调查或报告。
Production deviations included, but were not limitedto:•out-of-limit temperature readings for critical process parameters•incomplete batch records•batch records pre-filled before manufacturing•failure to record temperature, humidity, and pressure•failure to add portions of raw materials during manufacturing
•在生产中未加入一部分原料 1. Failure to maintain complete data derived from all laboratory tests conducted to ensure compliance with established specifications and standards.
未能维护化验室内进行测试期间产生的完整数据，无法确保其符合既定质量标准。During the inspection, FDA investigators discovered a lack of basic laboratory controls to prevent changes to your electronically-stored data and paper records. When you encountered suspect and out-of-specification (OOS) results, you retested samples until you obtained desirable results. You did not investigate, review, or report original results. You relied on incomplete records to evaluate the quality of your drugs and to determine whether your drugs conformed to established specifications and standards.在检查期间，FDA检查人员发现贵公司缺乏基本的实验室控制，无法防止对你们的电子存贮数据和纸质记录进行更改。当你们碰到可疑和OOS结果时，你们对样品进行复验直到获得想要的结果。你们并未调查、审核或报告原始结果。你们依赖于不完整的记录来评估你们药品的质量，决定你们的药品是否符合既定的质量标准。For example, during the inspection, we reviewed electronic data from your high performance liquid chromatography (HPLC) system. An unknown impurity peak was present when the original three-month stability sample of (b)(4) batch (b)(4) was run on October 9, 2014. This unknown peak was OOS and would have caused the sample to fail for unknown impurities, but it was not included in the official record for this stability test. Instead, an analyst ran a new sample to obtain a passing result on October 10, 2014, and only the passing result from the second sample was reported in the official record.例如，在检查期间，我们审核了你们HPLC系统中的电子数据。在2014年10月9日某批次的3个月稳定性试验的原始样品检测中出现了一个未知杂质峰。此未知杂质峰是OOS，应该判定样品未知杂质不符合标准，但这个结果没有放进此稳定性的正式检测记录中。一个化验员在2014年10月10日进行了新样品的检测，并获得了符合标准的结果，在正式记录里只报告了第二个样品的符合标准的结果。2. Failure to prevent unauthorized access or changes to data, and to provide adequate controls to prevent manipulation and omission of data.未能防止未经授权即进入或改变数据，未能提供足够的控制来防止对数据的篡改和省略。During the inspection, we observed that your laboratory systems lacked access controls to prevent deletions or alterations to raw data. For example, our investigator reviewed the electronic folder containing data files generated when your firm tested (b)(4) batches of (b)(4) API for residual solvents by gas chromatography (GC). The investigator compared the file names in the folder with the metadata generated by the Chemstation software you used to operate your GC system, and found that two chromatograms had been deleted from the system. Because there were no controls restricting operators’ or supervisors’ abilities to alter or manipulate the data, an analyst had completed two runs and deleted the results, and then changed the subsequent file names in the folder where reported data was stored to make it appear that the deleted runs never occurred.在检查期间，我们发现你们的化验室系统缺乏登录控制，无法防止对原始数据的删除或修改。例如，我们检查员审核了包括有数据文件的电子文件夹，其中是你们GC检测某批原料药残留溶剂的。检查员将文件夹里的文件名称与你们用来运行GC系统的CHEMSTATION工作站产生的元数据进行了比较，发现系统里有2份色谱图被删除了。由于没有控制来限制操作人员或主管修改或伪造数据的权限，一个化验员做了2针测试，然后删除了结果，之后修改了存贮所报告的数据的文件夹中的文件名，让它看起来像是没有删除过样品测试一样。
3. Failure to record activities at the time they are performed.
未能在活动实施的同时进行记录。 During the inspection, we observed that you did not have worksheets for recording microbial test results and that you failed to contemporaneously document microbial limits test results for (b)(4) API batch (b)(4).在检查期间，我们发现你们没有记录纸来记录微生物检测结果，你们没有同步记录某批原料药的微生物限度测试结果。4. Delay producing records during inspectionSome records that our investigators requested during the inspection were not available for review.在检查中，我们检查人员要求查看的一些记录无法提供。For example, during the inspection of the microbiology laboratory, our investigators requested the completed microbial QC worksheet for (b)(4) API batch (b)(4). Your laboratory staff led our investigators out of the lab to another room where, according to your staff, the completed document was located. After approximately 30 minutes outside of the laboratory without being provided the completed worksheet, our investigators reentered the microbiology lab and observed a microbiologist with a partially-completed QC worksheet for the batch in question.例如，在对微生物化验室的检查期间，我们检查人员要求查看某批次原料药填写好的微生物QC操作记录。你们的化验室员工把检查人员领出了实验室，领到另一个房间，根据你们员工的说法，填写完整的记录放在那个房间里。在化验室外面呆了约30分钟之后，仍没有给我们检查人员提供填写好的记录，我们检查人员重新进入到微生物化验室，发现一个微生物化验员拿着刚才索取那个批号的填写一半的QC操作记录。Later, a member of your laboratory staff told our investigators that, contrary to initial statements, the “original” completed QC worksheet never existed.之后，你们的一位化验室员工告诉我们检查人员说，与之前所说的相反，“原始”填写完整的QC操作记录从来都没有的。1. Failure to prevent unauthorized access or changes to data, and to provide adequate controls to prevent manipulation and omission of data.
未能防止不经授权获取或更改数据，未能提供充分的控制以防止数据被篡改及数据遗失。
During the inspection, FDA investigators discovered a lack of basic laboratory controls to prevent changes to your firm’s electronically stored data and paper records. Your firm relied on incomplete records to evaluate the quality of your drugs and to determine whether your drugs conformed with established specifications and standards.
在检查中，FDA调查人员发现缺失了基本的化验室控制，无法防止对贵公司电子存贮数据和纸质记录的更改。贵公司依赖于不完整的记录来评估你们药品的质量，决定你们的药品是否符合既定的规格和标准。
Our investigators found that your firm routinely re-tested samples without justification and deleted analytical data. We observed systemic data manipulation across your facility, including actions taken by multiple analysts, on multiple pieces of testing equipment, and for multiple drugs. You are responsible for determining the causes of these deviations, for preventing recurrence, and for preventing other deviations from CGMP.
我们的调查人员发现贵公司经常对样品进行复试，而没有相关论证，并且将分析数据进行了删除。我们在你们整个工厂都发现有数据造假现象，包括多个化验员在多种药品多个检测设备上所做的事情。贵公司有责任确定这些问题的原因，以防止同样问题再次发生，以及防止其它偏离CGMP的问题发生。
a. During the inspection, we reviewed the electronic log for high performance liquid chromatography (HPLC) system #36 and determined that the audit trail was disabled on February 6, 2014. One of your analysts executed 80 HPLC injections for assay and impurity tests of validation stability batches (b)(4) of (b)(4) API.
在检查中，我们审核了36#HPLC系统的电子日志，确定2014年2月4日其审计追踪没有激活。贵公司一名化验员在当日进样80针，是某原料药某验证稳定性批次的含量和杂质检测。
Because the audit trail was disabled, neither your quality unit nor your laboratory staff could demonstrate that records for these batches included complete and unaltered data. All supporting raw data was discarded, including sample solution dilutions and balance weight printouts. Sample analyses were not recorded in the instrument use logbook. Test results were deleted from the hard drive and all supporting chromatograms were discarded. Audit trail functions were re-enabled on February 8, 2014, and the same analyses were repeated. You submitted the February 8th test results to the FDA in March 2014 in support of Drug Master File (DMF) (b)(4).
由于审计追踪被关闭，你们的质量部门和化验室员工都不能证明这些批次的记录包括的是完整未经伪造的数据。所有支持性原始数据均被弃去了，包括样品溶液稀释记录和天平称量打印纸。样品分析没有记录在仪器使用日志上。检验结果被从硬盘删除了，所有支持性色谱图均被废弃。审计追踪功能在2014年2月8日重新激活，然后重复了相同的样品检测。你们在2014年3月向FDA提交了2月8日的检测结果用以支持某原料药的DMF文件。
During the inspection, we asked the analyst who generated the data submitted to the FDA whether audit trails could be disabled. The analyst stated that another employee, who was no longer with the company, had disabled the audit trails. Your firm could not explain why the audit trail was disabled or why the original data was deleted, nor could you demonstrate whether the original results were within specification.
在检查中，我们就审计追踪是否可以关闭的问题询问了实施检测获得FDA申报数据的化验员。化验员说是另一名化验员关闭的审计追踪功能，但该名化验员已经离开了公司。贵公司不能解释为什么审计追踪会被关闭，也不能解释为什么原始数据会被删除，更无法证明原始结果是否符合质量标准规定。 Peter Baker和Karapetyan通过检查电子色谱数据发现，该工厂的质量控制实验室在重新测试样品，直到取得合格分数为止，而漏报或没有调查规格外的原始数据。
同时，他们看到八英寸的一个文档堆叠在一个房间里，但是，当他们10多分钟后回到房间时，这堆文件已经不翼而飞了。当这两个检查员要求浏览文件时，只被显示了约三分之一的内容。最终，他们能够从移动了文件的人那里了解到，这些文件的其余部分已经被放置在一个木箱中，放在了一个楼上还在施工的扩展区域。他们还发现，许多被工人隐藏的文件都是用即时贴松散记录了他们表示批次过了有效期或其他问题，如产量，温度，湿度，压力不匹配官方批记录。
也存在有空白批次记录，并至少有一个培训记录了员工信息和签名，但未对日期，时间和训练等问题纪录任何信息。针对这家工厂，FDA483表格共记录了六个方面的观察。 |
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